米斯特拉斯城堡的历史起源于第四次十字军东征(1202至1204年）。1206年和1207年十字军攻占伯罗奔尼萨后，来自法国北部奥布河畔的巴尔的贵族杰弗里一世成为阿凯亚侯国的君主。他的儿子杰弗里二世把侯国首都设立在古希腊时代的斯巴达。他的弟弟威廉二世（1246至1278年在位）攻占了拉科尼亚的其他地方，于1249年在当时没有人居住的米斯特拉斯建造了一座非常坚固的城堡，这座城堡的作用在于控制拉科尼亚。他还在其他地方如摩涅姆瓦西亚等地建造了城堡。1259年拜占庭军队俘获了威廉，只有通过交出米斯特拉斯和其他城堡他才获得自由。当地的希腊人不喜欢这些外国来的统治者，因此他们离开斯巴达，在离米斯特拉斯约三千米远的地方定居。这样在山头的城堡下出现了一座非常兴旺的城市。米斯特拉斯于1249年由亚该亚王子维拉杜安的威廉修建，用来作为围绕堡垒的一个圆形剧场。后来这座城市有数万居民，米斯特拉斯成为当地的文化中心。

1348年至1349年这些拜占庭地区被融合到一起组成摩里亚君主国，由皇帝的亲王管理，即国家的君主是当时拜占庭巴列奥略王朝的成员。1406年著名哲学家格弥斯托士·卜列东移居到米斯特拉斯，他在这里更新了柏拉图和新柏拉图哲学。他是当时米斯特拉斯文化生活中的一名领导人。1448年拜占庭的最后一代皇帝君士坦丁十一世在米斯特拉斯加冕。米斯特拉斯的王宫是君士坦丁堡外最大的拜占庭宫殿。它的风格很强地受到意大利风格的影响。1460年米斯特拉斯向奥斯曼帝国投降，在教堂和修道院之间出现了许多清真寺。

弗兰切斯科·莫罗西尼在伯罗奔尼萨的征战使得米斯特拉斯从1687年至1715年归入威尼斯共和国的版图。1715年它又被土耳其占领。1770年在俄罗斯与土耳其的战争中米斯特拉斯开始消沉。土耳其命令手下的阿尔巴尼亚军队开赴伯罗奔尼萨镇压当地的起义。阿尔巴尼亚军队洗劫米斯特拉斯，从此米斯特拉斯一蹶不振。1825年在希腊独立战争中米斯特拉斯被破坏惨重，因此被放弃。在此后米斯特拉斯没有被重建，而是把荒废多年的斯巴达重建了。